Sentencia CIVIL Nº 591/2018, Audiencia Provincial de Granada, Sección 3, Rec 462/2018 de 18 de Diciembre de 2018

Encabezamiento

AUDIENCIA PROVINCIAL DE GRANADA
SECCIÓN TERCERA
RECURSO DE APELACIÓN Nº 462/2018
JUZGADO DE LO MERCANTIL Nº 1 DE GRANADA
ASUNTO: JUICIO ORDINARIO Nº 694/2013
PONENTE SRA. ANGÉLICA AGUADO MAESTRO
S E N T E N C I A Nº 591
ILTMOS/A. SRES/A.
PRESIDENTE
D. JOSÉ LUIS LÓPEZ FUENTES
MAGISTRADO/A
D. ENRIQUE PINAZO TOBES
Dª ANGÉLICA AGUADO MAESTRO Granada a 18 de diciembre de 2018.
La Sección Tercera de esta Audiencia Provincial ha visto el recurso de apelación nº 462/2018, en
los autos de juicio ordinario nº 694/2013 del Juzgado de lo Mercantil nº 1 de Granada, seguidos en virtud
de demanda de Master Diagnostica, S.L. , representada por el procurador don Juan Antonio Montenegro
Rubio y defendida por el letrado don Jean B. Devaureix; contra Erasmus University of Rotterdam, Erasmus
University Medical Center Rotterdam e Invivoscribe Technologies Inc. , representados por el procurador
don Luis Alcalde Miranda y defendidos por el letrado don José Manuel Mendo Samitier.

Antecedentes

PRIMERO : Por el mencionado Juzgado se dictó sentencia en fecha 15 de enero de 2018 , cuya parte dispositiva es del tenor literal siguiente: 'Que estimando la demanda interpuesta por el Procurador de los Tribunales D. Juan Antonio Montenegro en nombre y representación de Master Diagnostica, S.L. contra Erasmus Universidad de Rotterdam, Erasmus University Medical Center Rotterdam y frente a Invivoscribe Technologies In representadas por el Procurador de los Tribunales D. LUIA Alcalde Miranda, Debo: A) Declarar de pleno derecho la nulidad total de la patente española ES 2354068, 'Cebadores de ampliación de ácidos nucleicos para estudios de la clonalidad basada en PCR'; declarándose nulas todas y cada de sus 11 reivindicaciones por falta de actividad inventiva, y en su reivindicación 1, además de carecer de suficiencia en la descripción.

B) Condenar a Erasmus Universidad de Rotterdam, Erasmus University Medical Center Rotterdam y frente a Invivoscribe Technologies INC a estar y pasar por la anterior declaración, con los efectos inherentes a dicha declaración de plena nulidad.

C) Condenar a Erasmus Universidad de Rotterdam, Erasmus University Medical Center Rotterdam y a Invivoscribe Technologies In., a la publicación a costa de las mismas de la sentencia condenatoria, en una revista científica europea especializada en la materia, D) Condenar a Erasmus Universidad de Rotterdam, Erasmus University Medical Center Rotterdam y a Invivoscribe Technologies al pago de las costas causadas en instancia.

2) Que desestimando por prescripción, la demanda reconvencional interpuesta por el Procurador de los Tribunales D. Luis Alcalde Miranda, en nombre y representación de Erasmus Universidad de Rotterdam, Erasmus University Medical Center Rotterdam y de Invivoscribe Technologies frente a Master Diagnostica, S.L. representada por el Procurador de los Tribunales D. Luis Alcalde Miranda, debo imponer expresa condena en costas causadas, a la demandante reconvencional'.



SEGUNDO : Contra la anterior sentencia se interpuso recurso de apelación por la parte demandada mediante su escrito motivado, dándose traslado a la parte contraria que se opuso. Una vez remitidas las actuaciones a la Audiencia Provincial, fueron turnadas a esta Sección Tercera el pasado día 14 de junio de 2018 y formado rollo, por providencia de 13 de julio de 2018 se señaló para votación y fallo el día 13 de diciembre de 2018, con arreglo al orden establecido para estas apelaciones.

Siendo Ponente la Iltma. Sra. Magistrada Dª ANGÉLICA AGUADO MAESTRO.

Fundamentos

PRIMERO: En la demanda se ejercita una acción de nulidad de la patente española nº 2.354.068 que es la validación de la patente europea EP 1549764-B1, concedida inicialmente a Universidad Erasmus Rotterdam por adolecer de falta de actividad inventiva e insuficiencia en la descripción, en la fecha de su prioridad el 11 de octubre de 2002, con fundamento en los arts. 37, 112 y 114 de la LP.

La acción de nulidad de la patente ha sido estimada en primera instancia en la que se fijan los hechos que se consideran probados y tras un análisis completo y pormenorizado de la prueba practicada -que se centra principalmente en los informes periciales elaborados a instancia de las partes y las explicaciones ofrecidas por los peritos en el acto del juicio-, llega a la conclusión que la patente objeto de este procedimiento carece de actividad inventiva atendiendo al estado de la ciencia a la fecha de su prioridad y, en todo caso, adolece de suficiente descripción, declarando por ello su nulidad; y frente a dicha resolución las entidades demandadas -Erasmus University of Rotterdam, Erasmus University Medical Center Rotterdam e Invivosribe Technoligies, INC- interponen recurso de apelación al considerar, en definitiva, que la sentencia incurre en error en la valoración de la prueba no sólo por estimar la acción de nulidad que se ejercita en la demanda, sino también por desestimar su demanda reconvencional.

La patente objeto de este procedimiento lleva por título: 'Cebadores de amplificación de ácidos nucléicos para estudios de clonalidad basada en PCR', integrada por 11 reivindicaciones, donde la primera sería la principal y las restantes derivadas de ella; en concreto, la reivindicación 1 protege: 'Un grupo de cebadores de amplificación de ácido nucleico capaces de amplificar un reordenamiento de IGH VH-JH que comprende un cebador directo y un cebador inverso, en el que dicho cebador directo se selecciona de los cebadores de la familia VH mostrados en la Fig. 3B, y en el que dicho cebador inverso es el cebador consenso JH mostrado en la Fig. 3B'.



SEGUNDO: Dadas las características de la patente relativa al campo de la biotecnología, los peritos han realizado un importante esfuerzo para explicar su objeto y el alcance y significado de los distintos elementos que la configuran, estando de acuerdo en que se refiere a un método para diagnosticar linfomas, basado en la detección de alteraciones, en detectar la clonalidad, en el gen IgH que caracteriza a estos tumores, mediante la técnica denominada de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

La técnica PCR de biología molecular desarrollada en el año 1983, tiene como objetivo obtener un gran número de copias de un fragmento de ADN particular (amplificación), lo que permite trabajar con más facilidad en el laboratorio. Técnica que se emplea en numerosos campos de la biología y medicina, pues mediante el análisis del producto de la amplificación permite identificar microorganismos, alteraciones genéticas y, en concreto, neoplasias; y para que una neoplasia pueda ser identificada por este método, debe poseer propiedades genéticas particulares que permitan su diagnóstico por este procedimiento, siendo este el caso de los linfomas.

Para poder realizar una PCR es necesario disponer de dos 'cebadores' que son pequeños fragmentos de ADN, complementarios del ADN de los extremos de la secuencia que se quiere detectar; dos cebadores, uno para cada una de las cadenas del ADN problema, pues solo de esta manera se puede producir la amplificación completa del ADN problema con sus dos cadenas.

Como decimos, entre las numerosas aplicaciones de la PCR en Medicina, una de ellas es el diagnóstico de enfermedades neoplásicas y en la patente objeto de este procedimiento esta técnica se aplica al diagnóstico de las neoplasias derivadas de los linfocitos, denominadas linfomas.

De forma muy simplificada, la técnica PCR aplicada a los linfomas permite detectar su carácter clonal analizando el gen de las inmunoglobulinas (linfocitos B) y el del receptor de la célula T o TcR (linfocitos T). De tal forma que si una muestra problema proviene de un linfoma, el análisis por PCR de estos genes detectará el mismo gen en todas las células y esto generará en la amplificación fragmentos idénticos en tamaño; por el contrario, si en la muestra problema todas las células son normales los fragmentos obtenidos mediante PCR serán distintos, porque estas células portarán distintos genes de las inmunoglobulinas o del TcR y los fragmentos obtenidos por amplificación serán de diferente tamaño.

Se sigue explicando en los informes periciales que los linfocitos utilizan un número limitado de genes para generar una variedad casi infinita de moléculas de inmunoglobulina; y el gen de las inmunoglobulinas en linfocitos inmaduros consiste en varias secuencias de genes separados entre sí, que se encuentran en tres regiones diferentes aunque contiguas (regiones V, J y D, cada una de ellas con un número limitado de genes similares).

Durante su maduración los linfocitos seleccionan al azar un gen de cada una de las regiones V y J (y eventualmente de la región D). El gen resultante de esta maduración se denomina IGH en el caso de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, IGK o IGL para las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas y TCRA o TCRB para el receptor de la célula T, cadenas alfa y beta respectivamente.

Una célula linfoide B madura se activará en cuanto reconozca una sustancia extraña (antígeno) capaz de activarla; con la particularidad de que cada célula linfoide sólo es capaz de reconocer un único antígeno, aquel que se acople a su molécula de inmunoglobulina codificada por su propio gen. Si la célula B no entra nunca en contacto con su antígeno jamás se producirán cambios y permanecerá así durante todo su ciclo vital; sin embargo, si en algún momento el linfocito B entra en contacto con un antígeno capaz de activarlo, se producirán importantes cambios, en concreto, el linfocito comenzará a proliferar y a producir una numerosa población de células idénticas capaces de reaccionar con el mismo antígeno y uno de las cambios más importantes que se producen en esta fase se conoce como 'hipermutación somática'.

Las células linfoides maduras portan diferentes genes de las inmunoglobulinas o del receptor de la célula T y su cantidad de ADN es menor que el de las células somáticas del organismo. De esto se deduce que los linfocitos han perdido parte de su ADN durante su proceso de maduración y, por otro lado, que los linfocitos se diferencian entre sí solo en uno de sus genes, el que codifica la inmunoglobulina en el caso de los linfocitos B y el receptor de la célula T en los linfocitos T.

En el caso de que aparezca un linfoma y teniendo en cuenta que todos los tumores son de carácter clonal, todas las células del tumor portarán el mismo gen de las inmunoglobulinas o del receptor de la célula T que, además, será diferente al del resto de los linfocitos del organismo.

Esta propiedad es precisamente la que aprovecha la técnica PCR para distinguir si una proliferación linfoide es tumoral o no y para otras aplicaciones en el ámbito de los linfomas como detectar recaídas, enfermedad mínima residual, etc. Técnica que se utiliza con este fin en Medicina desde hace décadas y desde entonces diferentes grupos de investigadores han ido aportando mejoras a la técnica de diferentes tipos, pero fundamentalmente y en lo que aquí interesa, en diseños de cebadores y sus técnicas de uso.

El problema al que se enfrentan los investigadores está en que dada la enorme variabilidad de secuencias de ADN provocada por las combinaciones V-J y sus variantes, la probabilidad de que una pareja de cebadores se 'empareje' con una determinada combinación V-J es muy baja y para solventar este problema los investigadores han ido localizando en el gen las inmunoglobulinas y en el receptor de la célula T las llamadas 'secuencias de consenso', es decir, secuencias de nucleótidos que se repiten de forma frecuente en distintas combinaciones V-J o V-D-J con lo que la probabilidad de encontrar una reacción positiva de la PCR aumenta. En todo caso, al día de hoy no existe una probabilidad de resolver el 100% de los posibles genes de las inmunoglobulinas o del TcR, por muchas secuencias de consenso que busquen los investigadores.

El objetivo de todos los grupos de investigación que han trabajado en este tema ha sido el de aumentar la sensibilidad y especificidad de esta técnica, especialmente con el uso de cebadores adecuados, mejor diseñados y con protocolos precisos, evitando en lo posible la aparición de resultados falsos positivos o falsos negativos. Desde hace décadas se han ido publicando nuevos diseños de cebadores y de estrategias de PCR que han mejorado enormemente los resultados en todos los laboratorios.

El grupo de investigación que propone la patente objeto de este procedimiento es uno de ellos y de la prueba practicada resulta acreditado que no propone nada nuevo a lo publicado en la literatura en cuanto al diseño de los cebadores, ni el diseño técnico aporta ninguna modificación novedosa que garantice unos mejores resultados, ni supone un cambio en la tecnología de la PCR actual, por lo que la sentencia dictada en primera instancia debe ser confirmada.



TERCERO: Atendiendo a los argumentos recogidos en el recurso de apelación, es necesario comenzar por aclarar que no es objeto de este procedimiento analizar la tramitación de la solicitud de la patente llevada a cabo ante la Oficina Europa de Patentes (OEP), ni valorar las decisiones allí adoptadas que, en todo caso, en un primer examen, no dudó en rechazar de plano la solicitud de la patente, precisamente, por carecer de actividad inventiva, decisión que fue posteriormente corregida en base a las alegaciones realizadas por la solicitante de la patente y que mantuvo ante la oposición planteada por Master Diagnóstica, S.L.

Existe acuerdo en que el método 'aproximación problema-solución' es el adecuado para abordar el estudio de la actividad inventiva de la patente 068; método que se realiza siguiendo tres etapas: A) Determinar el estado de la técnica más cercano.

B) Establecer el problema técnico que se pretende solucionar con el nuevo invento.

C) Examinar si la invención reivindicada habría resultado obvia para el experto en la materia a la luz de sus conocimientos y del estado de la técnica considerado de forma conjunta.

Los tres informes periciales para implementar este método responden a cinco preguntas: 1ª.- ¿Cuál es el estado de la técnica más próximo? Existe acuerdo en que debemos tomar como fecha de referencia la fecha de prioridad de la patente, es decir, el 11 de octubre de 2002 y de todos los documentos a los que se refieren las partes, tal y como hace la sentencia dictada en primera instancia, elegimos el D8 (anexo 4 del informe pericial aportado con la demanda, folios 575 y ss del Tomo I), como el documento más cercano a la invención reivindicada, por los argumentos recogidos en el informe pericial elaborado por la Sra. Adolfina y el Sr. Higinio ,: .- Forma parte del campo de la técnica de la invención.

.- Va dirigido al diagnóstico de linfomas de células B mediante el análisis molecular del gen IGH.

.- Divulga los efectos técnicos, los objetivos o la realización particular más cercana a la invención reivindicada, pues se trata de una publicación del año 2001.

La parte contraria opina que el D10 debía considerarse como el estado de la técnica más cercano pues describe específicamente medios para el diagnóstico de linfomas de células B a partir del análisis molecular del ADN del IGH, criterio que no podemos compartir, pues este documento es del año 1991, mientras que el D8 es del año 2001 y este último resume todas las investigaciones anteriores del estado de la técnica en esta tecnología, con información y bibliografía de numerosos estudios similares destinados a mejorar el diagnóstico de los linfomas mediante la técnica de PCR publicados hasta ese momento -incluyendo el D-10-, lo que puede comprobarse de forma muy ilustrativa en la Tabla III 'Comparación de los métodos publicados y las sensibilidades de detección para el reordenamiento clonal del gen de la cadena IgH', donde se ordenan y comparan las distintas publicaciones y recoge datos de la literatura científica con series de linfomas mediante PCR con sensibilidades hasta del 94%, similares a las reivindicadas en la patente.

2ª.- ¿Cuál es la diferencia, expresada en términos de características técnicas reivindicadas, entre la invención reivindicada y el estado de la técnica más próximo? Existe acuerdo entre los peritos que la característica técnica que puede considerarse diferente en la materia definida en la reivindicación 1 con respecto al estado de la técnica más próximo, es decir, D8, son los cebadores empleados en la técnica PCR para detectar linfomas.

La reivindicación 1 de la patente pide protección para 20 cebadores directos y 1 cebador inverso que se describen en la figura 3B de la patente; en el caso de D8 son tres los juegos de cebadores recogidos en los apartados (i), (ii) y (iii); y comparando las secuencias de nucleótidos de los cebadores de la patente y las secuencias de los cebadores del D8 se comprueba que son distintas.

3ª.- ¿Qué efecto técnico se deriva de esta diferencia? El efecto técnico que se deriva de la utilización de los cebadores recogidos en la patente frente a los descritos en D8, es que permiten amplificar (y como consecuencia detectar) reordenamientos clonales de los genes de la cadena pesada IgH y la detección de estos reordenamientos es lo que permite diagnosticar los linfomas. El porcentaje de la detección de la patente en relación al gen IgH llega al 82%.

4ª.- ¿Cuál es, en consecuencia, el problema técnico objetivo subyacente en la invención reivindicada? El desacuerdo entre los informes periciales al responder a esta pregunta es evidente, pues mientras para los peritos de la parte actora: .- El problema técnico subyacente a la invención reivindicada es proporcionar parejas de cebadores alternativos a los descritos en D8 que permitan amplificar y detectar reordenamientos clonales en la cadena pesada del gen de la IgH. De conformidad con lo descrito en la reivindicación 1 de la patente.

Para los peritos de los demandados, sería un problema técnico de mucho mayor calado, en concreto: .- Proporcionar cebadores para la amplificación de ácidos nucleicos de linfocitos en protocolos estandarizados de PCR multiplex, útiles para ensayos de clonalidad con alta sensibilidad, especificidad y eficiencia.

Y este segundo criterio no lo podemos compartir, con independencia de los argumentos realizados en su día por la OEP y en los que la parte demandada pretende justificar su posición, pues como explicaron la Sra.

Adolfina y el Sr. Higinio en el acto del juicio (3ª grabación, minutos 48:00 y ss), la reivindicación 1 de la patente no reivindica la PCR multiplex, ni un protocolo estandarizado; y si este hubiera sido la esencia del problema -el problema técnico de calado a resolver por la patente-, lógicamente estaría enunciado, descrito, entre sus reivindicaciones; además no se llega a comprender el sentido de la palabra 'estandarizado', traducida del inglés en que se redacta la patente y en que la OEP expone sus argumentos y conclusiones, y como explicó el Sr. Higinio (minuto 49:20 de esta grabación 3ª), se estaría refiriendo al diseño de unos códigos de buenas prácticas para el diagnóstico molecular de los linfocitos; se trató por parte de Biomec 2 de llegar a un consenso global sobre técnicas que se estaban realizando ya en muchos laboratorios para hacerlas de la misma forma y así facilitar el intercambio de información entre los investigadores, con base a unas pruebas diagnósticas homogéneas; de tal forma que la estandarización ha consistido en una refundición de lo existente en el estado de la ciencia, lo que no puede ser considerado una actividad inventiva.

En definitiva, los peritos de la parte demandada se oponen a que la invención de la patente quede limitada o reducida, a la configuración y diseño de 20 nuevos cebadores directos y 1 cebador indirecto, cuando en el acto del juicio (minuto 33 y ss de la grabación 6), explicaron que la invención que protege la patente es un conjunto de cebadores con una serie de características en cuanto a su sensibilidad clínica y analítica; pero por mucho que insistan los informes periciales de la parte demandada en repetir una u otra vez, que el problema técnico objetivo subyacente en la invención reivindicada no se limita al diseño de unos cebadores, tal posición se enfrenta a los términos en que está redactada la reivindicación 1 de la patente, donde de manera clara y sencilla define que lo que protege es un conjunto de cebadores perfectamente definidos y que se identifican en la figura 3b, sin mencionar en qué condiciones debe funcionar, ni que para su efectividad sea necesario la utilización de una PCR multiplex.

En consecuencia, las conclusiones a las que llegan los peritos de la parte demandada no pueden ser acogidas al describir una invención que no es la reivindicada en la patente, criterio que sólo se justifica porque los cebadores que se describen en la patente y que son el verdadero objeto de la misma, por sí mismos no pueden ser considerados una auténtica invención, porque si así fuera, la demanda debía desestimarse, sin necesidad de acudir a otras invenciones situadas al margen de las reivindicadas.

De hecho, aunque los informes de los peritos de la parte demandada parece que dicen una cosa y la contraria a la hora de fijar el problema técnico objetivo subyacente en la invención reivindicada, el Sr. Norberto admite que el uso de la técnica PCR no es la invención descrita en la patente y que, por el contrario, ' el gran avance de la invención ' para la detección de reordenamientos clonales del gen IgH, lo supuso el conjunto de los 21 cebadores, todos ellos nuevos, que se describen en la patente (fols. 27 y 28 de su informe).

En el mismo sentido el informe emitido por el Sr. Pio y la Sra. Encarna , que explica al folio 26, que la reivindicación 1 de la patente 'se refiere a un grupo de cebadores'. Por tanto, son estos cebadores el verdadero invento que se pretende proteger.

5ª.- Sobre la base de la totalidad de los conocimientos recogidos en el estado de la técnica, ¿hubiera sido evidente para el experto en la materia reconocer dicho problema y resolverlo en la manera indicada, es decir, mediante el empleo de los cebadores definidos en la reivindicación 1? Como se explica en el informe pericial aportado con el escrito de demanda, a la fecha de prioridad de patente, es decir, a 11 de octubre de 2002, el problema técnico objetivo planteado por la presente invención que como decimos consiste en proporcionar cebadores alternativos a los descritos en D8 que permitan la detección de reordenamientos clonales del gen IgH, era ampliamente conocido por el experto en la materia, tal y como se plantea en D8 y en otros documentos del estado de la técnica.

Con los datos proporcionados en la Tabla III del D8 se acredita que a la fecha de prioridad, las técnicas PCR eran las implantadas y la mayoría de las investigaciones iban dirigidas a diseñar nuevos cebadores que pudieran emplearse en una PCR para detectar reordenamientos clonales. Este mismo documento recopila datos de publicaciones científicas en los que se obtienen unas sensibilidades de hasta el 94% en el análisis de linfomas mediante PCR, que son muy similares o idénticas a las reivindicadas por los autores de la patente.

La siguiente cuestión que debemos resolver es si la solución que proporciona la patente para resolver estos problemas -los cebadores definidos en la reivindicación 1-, hubiera sido obvia a partir de la información proporcionada por el estado de la técnica y a la conclusión que llegamos, de conformidad con los informes periciales de la parte actora y del Sr. Norberto especialista en diseño de cebadores, junto con las explicaciones ofrecidas por los peritos en el acto del juicio (grabación 6, minutos 26:30 y ss), es que los propuestos en la patente no tendrían actividad inventiva pues su diseño sería evidente a partir de la información proporcionada por el estado de la técnica.

Para el diseño de los cebadores los autores de la patente han utilizado un programa informático específico para esta actividad denominado OLIGO 6.2 (pag. 12, línea 45 de la patente) y las directrices generales para el diseño de los cebadores mediante este programa se explican en el informe aportado con la demanda de manera detallada; por otro lado, se basaba este diseño en hechos ampliamente conocidos por los especialistas en la materia y publicados en la literatura, recogiendo a continuación el informe numerosos ejemplos, que son práctica de rutina para un experto en la materia a la hora de diseñar los cebadores.

En concreto, los cebadores propuestos en la patente para el gen IgH son 20 cebadores directos (seis para el marco de lectura FR1 y siete para cada uno de los marcos de lectura FR2 y FR3) y un cebador inverso JH consenso. Un análisis detenido de los 20 cebadores directos propuestos para el gen IGH, permite conocer que 13 de los cebadores para VH presentan importantes analogías con otros cebadores previamente publicados con anterioridad a la fecha de la prioridad de la patente (D17, tabla 1 y D21 tabla 1). En alguno de ellos la homología es parcial, diferenciándose en dos o tres nucleótidos; en otros la homología es incompleta o no aparente (VH1, VH3, VH6 y VH7 de FR2, VH2, VH3, VH6 y VH7 de FR3 de la patente), pero en estos casos se trata de secuencias de nucleótidos vecinas o adyacentes a otros cebadores previamente publicados en la literatura (D17, tabla 1 y D21 tabla 1); y los otros siete cebadores directos nuevos se han localizado, en todo caso, en zonas ya exploradas del gen IgH (marcos de lectura FR1, FR2 y FR3) en los que se sabía que se iban a encontrar; respecto al cebador inverso (común para todos los cebadores directos), es prácticamente idéntico al cebador descrito en D21, citado en D8, salvo por la adición de tres nucleótidos en el extremo 5#, que no aportan ningún efecto técnico o ventaja a las parejas de cebadores definidas en la reivindicación 1 con respecto al estado de la técnica, por lo que su adición es totalmente arbitraria, como se acredita con los ensayos realizados por la parte demandante y que se aportan como Anexo 14.

Estas similitudes de los cebadores objeto de la patente en relación al estado de la técnica, vienen a ser admitidas en el informe pericial elaborado por el Sr. Norberto , especialista en el diseño de cebadores (fol. 36), siendo de destacar que este informe no contiene ninguna referencia al único cebador inverso de la patente y, en consecuencia, no discute que es prácticamente idéntico al cebador descrito en D21, que la única diferencia consiste en que se le han añadido tres nucleótidos en el extremo 5# y que esta adicción ha resultado inocua y, en consecuencia, arbitraria.

Tampoco discute el especialista en el diseño de cebadores, los tres hechos que recoge el informe pericial elaborado por la Sra. Adolfina y el Sr. Higinio y que vendrían a acreditar la falta de actividad inventiva aportada por los autores de la patente. En primer lugar , que la estructura del gen IGH humano era conocida y de dominico público, accesible a través de bancos de datos sin restricción alguna desde antes de la fecha de prioridad de la patente. En segundo lugar , la existencia de regiones consenso en los diferentes marcos de lectura de la región VH era también un dato del estado de la técnica conocido desde antes de la fecha de prioridad de la patente. En tercer lugar , existían en dicha fecha, herramientas informáticas para el diseño de cebadores de uso habitual por la comunidad científica, como el programa OLIGO 6.2 utilizado por los autores de la patente para diseñar los cebadores.

Precisamente el uso de este sistema informático ha llevado a diseñar secuencias de cebadores prácticamente idénticas a otras ya publicadas en la literatura científica y a juicio de los peritos de la parte actora, el hecho de que otras secuencias no fueran conocidas no implica actividad inventiva, ya que el análisis del gen IGH con herramientas informáticas de este tipo constituye sólo una aplicación de medidas conocidas de manera evidente y por tanto carente de actividad inventiva. Finalmente, las pautas que se han aplicado al análisis informático del gen IGH carecen de originalidad, son las que cualquier experto en la materia hubiera empleado en el diseño de cebadores para este gen.

Por tanto, partiendo de D8 (documento más cercano a la invención) que plantea la necesidad de proporcionar nuevos cebadores para detectar reordenamientos clonales en el gen IGH, en combinación con la información proporcionada por los cebadores descritos en D17 y D21 para detectar reordenamientos clonales y con el conocimiento general común en el diseño de cebadores, el experto en la materia se vería guiado a desarrollar los cebadores descritos en la reivindicación 1 y el diseño y la obtención de dichos cebadores sería obvio a la vista del estado de la ciencia.

Finalmente, la patente no añade ninguna ventaja ni mejora al estado de la técnica. Los autores de la patente persiguen mejorar la sensibilidad en la detección de clonalidad mediante técnicas moleculares en procesos linfoproliferativos, pero con los cebadores de la reivindicación 1 que se refiere exclusivamente al gen IGH y que constituye el núcleo de la patente, sólo son capaces de alcanzar una sensibilidad del 82%, muy inferior a las sensibilidades obtenidas por otras series de la literatura previas a la fecha de prioridad (D8). Así se acredita con los datos que recoge la Tabla 9 de la patente. Para alcanzar la sensibilidad del 95% en detección de reordenamientos clonales se consigue cuando se analizan reordenamientos de varios genes (IGK e IGL), no sólo del IGH, pero esta estrategia de combinar los genes no es la reivindicada en la reivindicación 1, que se refiere únicamente a secuencias dentro del gen IGH y excluye las posibles recombinaciones DJ que están recogidas en la reivindicación 4, dependiente de la reivindicación 1.

En cuanto al resto de reivindicaciones de la patente, a sensu contrario de lo explicado en el informe emitido por el Sr. Pio y la Sra. Encarna (folio 26), deben de forma automática declararse nulas al depender de la primera que consideramos que carece de novedad y actividad inventiva: las reivindicaciones 2 a 3 se refieren a un ensayo PCR, preferiblemente, un ensayo PCR multiplex de uso de cebadores de la reivindicación 1, ensayo utilizado en D10; la reivindicación 4 además de los cebadores de la reivindicación 1, incluye otros grupos de cebadores sin introducir características técnicas inventivas y las técnicas de la complementariedad eran también conocidas; las reivindicaciones 5 a 9 son de método y utilizan los cebadores de la reivindicación 1; y las reivindicaciones 10 y 11 son unos kits que también utilizan los cebadores de la reivindicación 1.



CUARTO: Al desestimar el recurso de apelación por considerar que la patente objeto de este procedimiento es nula por falta de novedad y actividad inventiva, hace innecesario analizar si además es nula por insuficiencia de la descripción; y ante la nulidad de la patente, no puede prosperar la acción reivindicatoria planteada por la parte demandada por el uso que la entidad actora viene haciendo de los cebadores que se describen en la reivindicación 1 de la patente en los Kits que comercializa, al margen de su legitimación y la posible prescripción de la acción.

Por el contrario, sí debe prosperar el recurso en cuanto a que la sentencia dictada en primera instancia condena a las demandadas a publicar la sentencia en una revista científica europea, pretensión que no tiene encaje en la LP ni en la acción de nulidad que se ejercita en la demanda, por lo que debemos dejar sin efecto esta condena.



QUINTO: En cuanto a las costas ocasionadas en primera instancia consideramos que debe mantenerse al existir una estimación sustancial de la demanda ( TS sentencia de 20 de julio de 2011 que a su vez se refiere a las sentencias de 14 de marzo de 2003 , 17 de julio de 2003 , 24 de enero de 2005 , 26 de abril de 2005 , 6 y 9 de junio de 2006 , y 9 de julio de 2007 ; y se insiste en la sentencia también del TS de 12 de diciembre de 2011 ); sin hacer condena por las costas del recurso ( arts. 394 y 398 de la LEC ).

Vistos los artículos citados y demás de general y pertinente aplicación

Fallo

Estimamos parcialmente el recurso de apelación presentado por Erasmus University of Rotterdam, Erasmus University Medical Center Rotterdam e Invivoscribe Technologies, INC, y revocamos parcialmente la sentencia de 15 de enero de 2018 dictada en el juicio ordinario nº 694/2013, seguido ante el Juzgado de lo Mercantil nº 1 de Granada , en el sentido de dejar sin efecto el apartado 1.C) del fallo que condena a la publicación de la sentencia, confirmando el resto de la resolución, sin hacer condena al pago de las costas del recurso y la devolución del depósito constituido para recurrir.

Notifíquese esta sentencia a las partes, haciéndoles saber que contra esta resolución cabe recurso de casación, siempre que la resolución del recurso presente interés casacional, a interponer ante este Tribunal en el plazo de VEINTE DÍAS, a contar desde el siguiente a su notificación, siendo resuelto por la Sala 1ª de lo Civil del Tribunal Supremo.

Firme la presente resolución, devuélvanse los autos originales al Juzgado de 1ª Instancia de procedencia, con testimonio de la presente resolución, para su conocimiento y efectos.

Así por esta nuestra sentencia definitivamente juzgando, la pronunciamos, mandamos y firmamos.